Rascjepi usne i nepca - Edukativni portal

Apertov sindrom je genetski poremećaj karakteriziran abnormalnostima kostiju. 

Ključno obilježje Apertovog sindroma je prerano zatvaranje (okoštavanje) spojeva (lat. sutura) kostiju lubanje, što se naziva kraniosinostoza. Spojevi (suture) su fibrozna područja između kostiju lubanje koje u novorođenčeta dopuštaju rast lubanje.

Kod Apertovog sindroma najčešće je prisutna obostrana koronalna sinostoza (prerano okoštavanje koronalne suture) što dovodi do tipičnog oblika "kratke glave" iz profila (lat. brachycephalia) s visokim, zaravnjenim čelom. Ovakav poremećaj rasta lubanje utječe i na razvoj kostiju lica i dovodi do udubljenog izgleda srednje trećine lica sa slabije razvijenom gornjom čeljusti uz rascjep nepca i slabije prohodne gornje dišne puteve. Kraniosinostoza također utječe na razvoj mozga, što može poremetiti intelektualni razvoj. Kognitivne sposobnosti kod osoba s Apertovim sindromom kreću se od normalne do blage ili umjerene intelektualne poteškoće.

Mnoge osobe s Apertovim sindromom imaju probleme s vidom zbog abnormalnosti oka, što može uključivati ​​ispupčene oči (egzoftalmus), široko postavljene oči (hipertelorizam), vanjske kutove očiju usmjerene prema dolje (spuštene palpebralne fisure), oči koje ne gledaju u istom smjeru (strabizam), te plitke očne duplje (očna proptoza).

Osobe s Apertovim sindromom imaju i sraštene prste na rukama i/ili nogama (lat. syndactylia). Najčešće su spojena tri prsta na svakoj ruci i stopalu. U najtežim slučajevima, svi prsti na rukama i nogama su spojeni.

Apertov sindrom pogađa otprilike 1 od 65 000 do 88 000 novorođenčadi. Iako roditelji svih dobi mogu imati dijete s Apertovim sindromom, rizik je povećan kod starijih očeva.

Apertov sindrom uzrokuju mutacije u genu FGFR2. Ovaj gen daje upute za stvaranje proteina koji se zove receptor faktora rasta fibroblasta 2 (FGFR2). Protein FGFR2 igra ključnu ulogu u razvoju prije rođenja signalizirajući nezrelim stanicama da postanu koštane stanice. Mutacija u specifičnom dijelu gena FGFR2 mijenja protein, povećavajući njegovu signalizaciju. Abnormalna signalizacija uzrokuje prebrzo sazrijevanje stanice i potiče prerano spajanje kostiju u lubanji, rukama i stopalima.

Apertov sindrom nasljeđuje se autosomno dominantno, što znači da je jedna kopija promijenjenog gena u svakoj stanici dovoljna da izazove poremećaj. Gotovo svi slučajevi ovog stanja rezultat su novih (lat. de novo) mutacija u genu koje se javljaju tijekom formiranja reproduktivnih stanica (jaja ili spermija) kod roditelja oboljelog pojedinca ili u ranom embrionalnom razvoju. Ovi se slučajevi javljaju kod ljudi bez povijesti poremećaja u obitelji.

Crouzonov sindrom je genetski poremećaj kod kojeg je prisutnao prerano okoštavanje spojeva lubanjskih kostiju, što nazivamo kraniosinostozom. Kraniosinostoza sprječava normalan rast lubanje i utječe na oblik glave i lica. Crouzonov sindrom naziva se još i kraniofacijalna disostoza. 

Abnormalni rast lubanje u Crouzonovog sindroma dovodi do široko postavljenih, izbočenih očiju i problema s vidom uzrokovanih plitkim očnim dupljama; oči koje nisu usmjerene u istom smjeru (strabizam); kljunasti nos i nedovoljno razvijenu gornju čeljust. Osim toga, osobe s Crouzonovim sindromom mogu imati problema sa zubima i gubitkom sluha. Dio osoba s Crouzonovim sindromom ima rascjep usne i nepca. Osobe s Crouzonovim sindromom obično imaju normalnu inteligenciju.

Crouzonov sindrom viđa se u oko 16 na milijun novorođenčadi. To je najčešći sindrom kraniosinostoze.

Mutacije u genu FGFR2 uzrokuju Crouzonov sindrom. Ovaj gen daje upute za stvaranje proteina koji se zove receptor faktora rasta fibroblasta 2. Među svojim višestrukim funkcijama, ovaj protein signalizira nezrelim stanicama da postanu stanice kostiju tijekom embrionalnog razvoja. Smatra se da mutacije u genu FGFR2 rezultiraju proizvodnjom proteina FGFR2 s preaktivnom signalizacijom, što uzrokuje prerano spajanje kostiju lubanje.

Ovo se stanje nasljeđuje autosomno dominantno, što znači da je jedna kopija promijenjenog gena u svakoj stanici dovoljna da izazove poremećaj.

Sindrom delecije 22q11.2 (koji je također poznat pod nekoliko drugih naziva, navedenih u nastavku) je poremećaj uzrokovan "gubitkom" malog dijela kromosoma 22. Brisanje se događa blizu sredine kromosoma na mjestu označenom kao q11.2.

Budući da su znakovi i simptomi sindroma delecije 22q11.2 tako brojni i različiti, različita grupiranja obilježja nekoć su opisivana kao odvojena stanja, kao zasebni sindromi. Nakon što je identificirana genetska osnova ovih poremećaja, utvrđeno je da su svi oni dio jednog sindroma s mnogo mogućih znakova i simptoma. Kako bi se izbjegla konfuzija, odabran je naziv "sindrom delecije 22q11.2", koji se temelji na njegovom temeljnom genetskom uzroku.

Drugi nazivi koji se koriste za ovaj sindrom (ali danas svi spadaju pod "Sindrom delecije 22q11.2"):

• Autosomno dominantni Opitz G/BBB sindrom
• CATCH22
• Caylerov kardiofacijalni sindrom
• Sindrom lica konotrunkalne anomalije (CTAF)
• DiGeorgeov sindrom
• Sedlackova sindrom (velofacijalna hipoplazija)
• Shprintzenov sindrom
• VCFS (velo-kardio-facijalni sindrom)

Sindrom delecije 22q11.2 ima mnogo mogućih znakova i simptoma koji mogu utjecati na gotovo bilo koji dio tijela. Značajke ovog sindroma uvelike variraju, čak i među pogođenim članovima iste obitelji. Osobe sa sindromom delecije 22q11.2 obično imaju srčane abnormalnosti koje su često prisutne od rođenja, ponavljajuće infekcije uzrokovane problemima s imunološkim sustavom i karakteristične crte lica. U pogođenih osoba, češće se javlja submukozni rascjep nepca nego u općoj populaciji. Više o submukoznom rascjepu nepca potraži u odjeljku "O rascjepima". 

Pogođene osobe također mogu imati probleme s disanjem, abnormalnosti bubrega, niske razine kalcija u krvi, smanjenje broja trombocita (trombocitopenija), poteškoće s hranjenjem, gastrointestinalne probleme i gubitak sluha. Moguće su skeletne razlike, uključujući nizak rast i, rjeđe, abnormalnosti kostiju kralježnice.

Mnoga djeca sa sindromom delecije 22q11.2 imaju kašnjenja u razvoju, uključujući usporeni rast i razvoj govora, a neka imaju blage intelektualne teškoće ili teškoće u učenju. Osim toga, zahvaćena djeca imaju veću vjerojatnost da će imati poremećaj pažnje i hiperaktivnosti (ADHD) i poremećaje iz spektra autizma koji utječu na komunikaciju i društvenu interakciju.

Sindrom delecije 22q11.2 pogađa otprilike 1 od 4000 ljudi. Međutim, učestalost bi zapravo mogla biti veća od ove procjene, jer se smatra da je ovo stanje nedovoljno dijagnosticirano zbog izuzetno varijabilnih karakteristika. Stanje se možda neće prepoznati kod ljudi s blagim znakovima i simptomima ili se može zamijeniti s drugim poremećajima s preklapajućim značajkama.

Većini ljudi sa sindromom delecije 22q11.2 nedostaje sekvenca od oko 3 milijuna DNK građevnih blokova (parova baza) na jednoj kopiji kromosoma 22 u svakoj stanici. Ova regija sadrži 30 do 40 gena. Do sada je utvrđeno da je gubitak gena TBX1 vjerojatno odgovoran za mnoge karakteristične znakove sindroma (kao što su srčane mane, rascjep nepca, karakteristične crte lica, gubitak sluha i niske razine kalcija). Neke studije sugeriraju da gubitak ovog gena može pridonijeti i problemima u ponašanju. Gubitak drugog gena, COMT, u istoj regiji kromosoma 22, povezan je s razvitkom poremećaja ponašanja i mentalnih bolesti. Gubitak drugih gena u toj regiji kromosoma 22 vjerojatno doprinosi ostalim značajkama ovog sindroma, ali nisu još svi identificirani.

Nasljeđivanje sindroma delecije 22q11.2 smatra se autosomno dominantnim jer je delecija ("brisanje") ove regije kromosoma u samo jednoj kopiji kromosoma 22 u svakoj stanici dovoljno da uzrokuje stanje. Međutim, većina slučajeva sindroma delecije 22q11.2 nije naslijeđena. Brisanje se najčešće događa kao slučajni događaj tijekom formiranja reproduktivnih stanica (jaja ili spermija) ili u ranom razvoju fetusa. Pogođene osobe obično nemaju povijest poremećaja u svojoj obitelji, iako mogu prenijeti stanje na svoju djecu. U oko 10 % slučajeva, osoba s ovim stanjem naslijedi deleciju kromosoma 22 od roditelja. U nasljednim slučajevima, drugi članovi obitelji također mogu biti pogođeni.

Downov sindrom je stanje karakterizirano intelektualnim nedostatkom, karakterističnim izgledom lica i slabim mišićnim tonusom (hipotonijom). Sve pogođene osobe imaju intelektualne teškoće koje su najčešće blage do umjerene.

Osobe s Downovim sindromom često imaju karakterističan izgled lica koji uključuje "spljošteno" lice, vanjske kutove očiju usmjerene prema gore, male uši, kratak vrat i jezik koji strši van usta. Mnogi ljudi s Downovim sindromom imaju male ruke i stopala i samo jednu brazdu na dlanovima. Oko polovice oboljele djece rađa se sa srčanom manom. 

Osobe s Downovim sindromom imaju povećan rizik od razvoja gastroezofagealnog refluksa, koji je povratni tok kiselog želučanog sadržaja u jednjak, i celijakije, koja je intolerancija ili preosjetljivost na pšenični protein koji se zove gluten. Oko 15 posto ljudi s Downovim sindromom ima smanjeni rad štitnjače (hipotireoza). Osobe s Downovim sindromom također imaju povećan rizik od problema sa sluhom i vidom. Osim toga, mali postotak djece s Downovim sindromom razvije rak krvotvornih stanica (leukemija).

Zakašnjeli razvoj i problemi u ponašanju često se javljaju kod djece s Downovim sindromom. Pogođene osobe mogu imati problema s rastom, a njihov se govor i jezik razvijaju kasnije i sporije nego u djece bez Downovog sindroma. Osim toga, govor može biti teško razumljiv. Problemi u ponašanju mogu uključivati ​​probleme s pažnjom, opsesivno-kompulzivno ponašanje i tvrdoglavost ili napade bijesa. Malom postotku osoba s Downovim sindromom također su dijagnosticirana razvojna stanja koja se nazivaju poremećaji iz spektra autizma, a koja utječu na komunikaciju i društvenu interakciju.

Osobe s Downovim sindromom često doživljavaju postupni pad sposobnosti razmišljanja (kognicije) kako stare, obično oko 50. godine. Downov sindrom također je povezan s povećanim rizikom od razvoja Alzheimerove bolesti, poremećaja mozga koji rezultira postupnim gubitkom pamćenja, prosuđivanja i sposobnosti funkcioniranja. Otprilike polovica odraslih osoba s Downovim sindromom oboli od Alzheimerove bolesti. Iako je Alzheimerova bolest obično poremećaj koji se javlja kod starijih osoba, ljudi s Downovim sindromom obično razviju ovo stanje ranije, u svojim pedesetim ili šezdesetim godinama.

Downov sindrom javlja se u oko 1 od 700 novorođenčadi. Iako žene bilo koje dobi mogu imati dijete s Downovim sindromom, šanse se povećavaju s dobi majke.

Većina slučajeva Downovog sindroma posljedica je trisomije 21, što znači da svaka stanica u tijelu ima tri kopije kromosoma 21, umjesto uobičajene dvije kopije.

Rjeđe, Downov sindrom se javlja kada se dio kromosoma 21 veže na drugi kromosom tijekom formiranja reproduktivnih stanica (jaja i spermija) kod roditelja ili vrlo rano u razvoju fetusa. Oboljeli ljudi imaju dvije normalne kopije kromosoma 21 plus dodatni materijal iz kromosoma 21 vezan za drugi kromosom, što rezultira s tri kopije genetskog materijala iz kromosoma 21. Za oboljele osobe s ovom genetskom promjenom kaže se da imaju translokacijski Downov sindrom.

Vrlo mali postotak ljudi s Downovim sindromom ima dodatnu kopiju kromosoma 21 samo u nekim stanicama tijela. Kod ovih ljudi stanje se naziva mozaički Downov sindrom.

Većina slučajeva Downovog sindroma nije naslijeđena. Kada je stanje uzrokovano trisomijom 21, kromosomska abnormalnost javlja se kao slučajni događaj tijekom formiranja reproduktivnih stanica kod roditelja. Abnormalnost se obično javlja u jajnim stanicama, ali se povremeno pojavljuje i u spermijima. Pogreška u staničnoj diobi koja se naziva nedisjunkcija rezultira reproduktivnom stanicom s abnormalnim brojem kromosoma. Na primjer, jajna stanica ili spermija mogu dobiti dodatnu kopiju kromosoma 21. Ako jedna od ovih atipičnih reproduktivnih stanica (jaje ili spermij) sudjeluje u oplodnji, dijete će imati dodatni kromosom 21 u svakoj tjelesnoj stanici.

Kratica EEC označava: Ectrodactyly - Ectodermal dysplasia - Clefting

Sindrom ektrodaktilije, ektodermalne displazije i rascjepa (EEC) rijedak je genetski poremećaj. 

Ektrodaktilija je naziv za skupinu malformacija šake i stopala, a naziva se i rascjep šake/stopala. Izgled varira ovisno o izraženosti poremećaja, ali tipično se radi o nedostatku nekih prstiju. Često je razvijen samo palac i još jedan prst, obično mali prst ili mali i prstenjak koji su međusobno srašteni (sindaktilija). Šaka i stopalu tada mogu izgledati poput kandže.

Ektodermalna displazija označava poremećen razvoj struktura koje nastaju iz ektoderma. Ektoderm je jedna od osnovnih razvojnih struktura u embriju, vanjski sloj zametnog štita, vanjski zametni list. Ektodermalna displazija uzrokuje kod EEC sindroma utječe na kosu, zube, nokte, kožu i znojne žlijezde.

Clefting se odnosi na pojavu rascjepa usne i nepca, što je prisutno u nekih osoba s EEC sindromom. 

Simptomi se mogu jako razlikovati od osobe do osobe. Osobe s EEC sindromom također mogu razviti niz dodatnih simptoma uključujući abnormalnosti spolnog i mokraćnog sustava i očiju. Čini se da inteligencija nije pogođena. 

Većina slučajeva EEC sindroma uzrokovana je mutacijama gena TP63. Mogu biti nove (spontane) mutacije ili su naslijeđene kao autosomno dominantni poremećaji. Točna učestalost sindroma nije poznata. U literaturi je opisano više od 300 slučajeva.

Kraniofacijalna mikrosomija je izraz koji se koristi za spektar abnormalnosti razvoja lubanje i lica. 

Mikrosomija znači abnormalno mali rast neke tjelesne strukture. Većina ljudi s kraniofacijalnom mikrosomijom ima asimetrično razvijenu lijevu i desnu stranu lica. Najčešće to uključuje slabiju razvijenost jedne strane gornje ili donje čeljusti (hipoplazija), što može uzrokovati probleme sa zubima i poteškoće s hranjenjem i govorom. U slučajevima ozbiljne hipoplazije donje čeljusti, disanje također može biti ugroženo, zbog zapadanja jezika i opstrukcije gornjeg dišnog puta.

Osobe s kraniofacijalnom mikrosomijom obično imaju i abnormalnosti uha koje zahvaćaju jedno ili oba uha, obično u različitim stupnjevima. Mogu imati izrasline kože i hrskavice ispred uha (preuarikularni apendiks), slabije razvijeno ili odsutno vanjsko uho (mikrotija ili anotija) ili nerazvijen zvukovod, što može dovesti do poremećaja sluha. Problemi s očima rjeđi su, ali neke oboljele osobe imaju neuobičajeno malu očnu jabučicu (mikroftalmiju) ili druge abnormalnosti oka koje dovode do poremećaja vida.

Abnormalnosti u drugim dijelovima tijela, kao što su malformacije kralježaka, abnormalno oblikovani bubrezi i srčane mane, također mogu biti prisutne.

Unutar spektra kraniofacijalne mikrosomije postoje različiti oblici sa specifičnim kombinacijama znakova i simptoma. 

• Hemifacijalna mikrosomija često se odnosi na kraniofacijalnu mikrosomiju s jednostranom hipoplazijom gornje i donje čeljusti
• Goldenhaarov sindrom je naziv za hemifacijalnu mikrosomiju s malformacijom uški, kralježnice i benignim izraslinama očne jabučice koje nazivamo epibulbarni dermoidi, a javlja se i rascjep nepca; Goldenharov sindrom naziva se i poremećaj okulo-aurikulo-vertebralnog spektra

Koriste se još i nazivi:

• Asimetrična hipoplazija lica
• Facioaurikulovertebralna displazija
• Goldenhar-Gorlinov sindrom
• Lateralna displazija lica
• Okuloaurikulvertebralni spektar
• Otomandibularna disostoza
• Jednostrana intrauterina nekroza lica
• Unilateralna mandibulofacijalna disostoza

Procjenjuje se da se kraniofacijalna mikrosomija javlja između 1 od 5600 i 1 od 26 550 novorođenčadi. Međutim, ovaj raspon može biti podcijenjen jer se svi medicinski stručnjaci ne slažu oko kriterija za dijagnozu ovog stanja i zato što blagi slučajevi možda nikada neće biti dijagnosticirani. Iz razloga koji nisu jasni, poremećaj se javlja oko 50 posto češće kod muškaraca nego kod žena.

Nije poznato točno koje genetske promjene dovode do razvoja kraniofacijalne mikrosomije, no radi se o poremećaju razvoja prvog i drugog škržnog luka (to su embrionalne strukture iz kojih nastaju određeni dijelovi tijela). Neki pojedinci s ovim stanjem imaju kromosomske abnormalnosti kao što su delecije ili duplikacije genetskog materijala; te osobe često imaju dodatne probleme u razvoju ili malformacije. Povremeno se kraniofacijalna mikrosomija javlja kod više članova obitelji prema uzorku koji sugerira nasljeđivanje uzročne mutacije gena, ali uključeni gen ili geni su nepoznati. Kod većine oboljelih osoba uzrok poremećaja je nepoznat.

Kraniofacijalna mikrosomija najčešće se javlja kod jedne osobe u obitelji i nije naslijeđena. Ako je stanje uzrokovano kromosomskom abnormalnošću, može biti naslijeđeno od jednog od oboljelih roditelja ili može biti rezultat novonastale abnormalnosti u kromosomu i pojaviti se kod osoba bez povijesti poremećaja u njihovoj obitelji.

Pfeifferov sindrom je genetski poremećaj karakteriziran preranim srastanjem određenih kostiju lubanje (kraniosinostoza), što utječe na oblik glave i lica. Pfeifferov sindrom također utječe na kosti šaka i stopala.

Kraniosinostoza u Pfeifferovom sindromu dovodi do ispupčenih i široko postavljenih očiju, visokog čela, nerazvijene gornje čeljusti i kljunastog nosa. Više od polovice sve djece s Pfeifferovim sindromom ima gubitak sluha; problemi sa zubima također su česti.

Kod osoba s Pfeifferovim sindromom, palčevi na rukama i nogama su široki i savijeni od ostalih pristiju. Neuobičajeno kratki prsti na rukama i nogama (brahidaktilija) također su česti, a prsti mogu biti i srašteni (sindaktilija).

Pfeifferov sindrom se dijeli na tri podtipa. Tip 1, također poznat kao klasični Pfeifferov sindrom, ima gore opisane simptome. Većina osoba s Pfeifferovim sindromom tipa 1 ima normalnu inteligenciju i normalan životni vijek. Tipovi 2 i 3 su teži oblici Pfeifferovog sindroma koji često uključuju probleme sa živčanim sustavom. Prerano spajanje kostiju lubanje može ograničiti rast mozga, što dovodi do odgođenog razvoja i drugih neuroloških problema. Osim toga, osobe s tipom 2 ili 3 mogu imati srastanje kostiju (ankilozu) u laktu ili drugim zglobovima, ograničenje pokretljivosti i abnormalnosti lica i dišnih putova, što može uzrokovati po život opasne probleme s disanjem. Tip 2 razlikuje se od tipa 3 po prisutnosti glave "u obliku lista djeteline" (engl. cloverleaf skull), što je uzrokovano opsežnijm preranim srastanjem kostiju lubanje (težak oblik kraniosinostoze).

Pfeifferov sindrom pogađa oko 1 od 100 000 osoba.

Pfeifferov sindrom je najčešće uzrokovan mutacijama u genu FGFR2. Mutacije u genu FGFR1 uzrokuju mali postotak slučajeva tipa 1 Pfeifferovog sindroma. Mutacije u ovom genu nisu povezane s tipom 2 ili 3.

Kao što je već navedeno u odjeljku o Apertovom i Crouzonovom sindromu, geni FGFR daju upute za stvaranje proteina poznatih kao receptori faktora rasta fibroblasta. Ti proteini, između ostaloga, signaliziraju nezrelim stanicama da postanu koštane stanice tijekom embrionalnog razvoja. Mutacija u genu FGFR1 ili FGFR2 mijenja funkciju dotičnog proteina, uzrokujući produženu signalizaciju, što može pospješiti prerano spajanje kostiju lubanje i utjecati na razvoj kostiju u rukama i stopalima.

Ovo se stanje nasljeđuje autosomno dominantno, što znači da je jedna kopija promijenjenog gena u svakoj stanici dovoljna da izazove poremećaj. 

Drugi nazivi:

• Akrocefalosindaktilija, tip V
• Noackov sindrom

Pierre Robin sekvenca (PRS) skup je abnormalnosti koje zahvaćaju glavu i lice, a sastoji se od male donje čeljusti (mikrognatije), jezika koji je položen dalje unazad nego što je normalno (glosoptoza) s mogućom posljedičnom blokadom (opstrukcijom) gornjeg dišnog puta. Većina djece s PRS također se rađa s rascjepom nepca. Smatra se da je u djece s PRS prisutan ovaj razvojni slijed: iz nekog razloga, donja čeljust se slabije razvija - slabo raste prema naprijed. Svojim slabijim rastom prema naprijed slabo povlači i jezik prema naprijed, a i cijela usna šupljina je manjeg volumena. Ovo dovodi do abnormalnog položaja jezika, koji mehanički blokira ispravak dijela maksilarnih ličnih nastavaka (tzv. palatinalni nastavci) iz njihovog početnog vertikalnog u horizontalni položaj. Kada se to dogodi, nastaje rascjep nepca, jer se palatinalni nastavci ne mogu spojiti u sredini. Ovo je objašnjeno i u odjeljku "O rascjepima". Rascjep nepca se ne smatra nužnim za dijagnozu PRS, iako postoje određena neslaganja oko tog pitanja.

Neki ljudi imaju značajke PRS u sklopu nekih sindroma, kao što je Sticklerov sindrom. Tada to više ne smatramo PRS sekvencom, već Sticklerovim sindromom koji uključuje značajke PRS, a prisutni su i drugi poremećaji (vidi Sticklerov sindrom). Kada se PRS javlja bez drugih poremećaja, opisuje se kao nesindromska ili izolirana. Otprilike 20-40% slučajeva PRS je izolirano.

Ovo se stanje opisuje kao "sekvenca" jer jedna od njegovih značajki, slaba razvijenost donje čeljusti (mandibule), pokreće niz događaja prije rođenja koji uzrokuju ostale znakove i simptome. Konkretno, abnormalno mala čeljust utječe na položaj jezika, a abnormalno postavljen jezik može blokirati spajanje ličnih nastavaka što rezultira rascjepom nepca, a može dovesti i do opstrukcije gornjeg dišnog puta. 

Kombinacija značajki karakterističnih za PRS može dovesti do poteškoća s disanjem i problema s prehranom u ranoj novorođenačkoj dobi. Kao rezultat toga, neke bebe ne mogu rasti i dobivati ​​na težini očekivanom brzinom (ne napreduju dobro). U neke djece s PRS, rast mandibule s vremenom "sustiže" normalne vrijednosti, pa kao odrasli te osobe mogu imati donju čeljust normalne veličine. Kako donja čeljust raste, tako se ispravlja loš položaj jezika i prestaju eventualni problemi s disanjem. Rascjep nepca, ako postoji, liječi se kirurški.

Izolirani PRS pogađa otprilike 1 od 8 500 - 14 000 ljudi.

Promjene u DNK u blizini gena SOX9 najčešći su genetski uzrok izoliranog PRS. Vjerojatno su promjene u drugim genima, od kojih neki nisu identificirani, također uključene u razvoj ovog stanja. Nagađa se da i negenetski čimbenici, na primjer stanja tijekom trudnoće koja ograničavaju rast čeljusti (teoretski, poput lošeg položaja fetusa u maternici, gdje postoji pritisak na bradu - nije dokazano) mogu uzrokovati neke izolirane slučajeve.

Gen SOX9 daje upute za stvaranje proteina koji ima ključnu ulogu u formiranju mnogih različitih tkiva i organa tijekom embrionalnog razvoja. Protein SOX9 također regulira aktivnost drugih gena, posebice nekih važnih za razvoj kostura, uključujući donju čeljust. 

Izolirani PRS obično se ne nasljeđuje. Tipično je posljedica novih (de novo) genetskih promjena i javlja se kod ljudi koji u obitelji nemaju povijest ovog poremećaja. Kada je stanje naslijeđeno, ono slijedi autosomno dominantni obrazac, što znači da je jedna kopija promjene DNK u svakoj stanici dovoljna da izazove poremećaj. Sindromski PRS nasljeđuje se po istom obrascu kao i sindrom s kojim je povezan.

Drugi nazivi:

• Glosoptoza, mikrognatija i rascjep nepca 
• Robinova sekvenca 
• Robinov sindrom

Sticklerov sindrom je skupina nasljednih stanja s karakterističnim izgledom lica, abnormalnostima očiju, gubitkom sluha i problemima sa zglobovima. Ovi znakovi i simptomi uvelike variraju među pogođenim pojedincima.

Karakteristična značajka Sticklerovog sindroma je donekle spljošten izgled lica. Ovakav izgled rezultat je slabije razvijenih kostiju srednjeg lica, uključujući jagodične i nosne kosti te gornju čeljust. Često su kod ljudi sa Sticklerovim sindromom prisutne značajke Pierre Robin sekvence (mala donja čeljust, zapadanje jezika i rascjep nepca).

Mnogi ljudi sa Sticklerovim sindromom imaju tešku kratkovidnost (jaku kratkovidnost). Česti su i drugi problemi s očima, uključujući povećani očni tlak (glaukom), zamućenje očne leće (katarakta) i odvajanje mrežnice (ruptura retine). Ove abnormalnosti oka uzrokuju oštećenje vida ili sljepoću u nekim slučajevima.

U osoba sa Sticklerovim sindromom, gubitak sluha varira u stupnju i s vremenom može postati teži. Gubitak sluha može biti zamjedbeni (senzorineuralni), što znači da je rezultat promjena u unutarnjem uhu, ili provodni (konduktivni), što znači da je uzrokovan abnormalnostima srednjeg uha.

Većina ljudi sa Sticklerovim sindromom ima skeletne abnormalnosti. Zglobovi mogu biti labavi i vrlo fleksibilni (hipermobilni), a postaju manje fleksibilni s godinama. Artritis se često pojavljuje rano u životu i može uzrokovati bol ili ukočenost zglobova. Također se mogu pojaviti problemi s kralježnicom, uključujući abnormalnu zakrivljenost kralježnice (skolioza i kifoza) i spljošteni kralješci (platispondilija). Ove abnormalnosti kralježnice mogu uzrokovati bolove u leđima.

Opisano je više varijanti Sticklerovog sindroma, koje se razlikuju po svojim genetskim uzrocima i obrascima znakova i simptoma. Abnormalnosti oka i izraženost gubitka sluha najviše variraju. Tip I ima najveći rizik od ablacije retine. Tip II također uključuje abnormalnosti oka, ali tip III ne (i često se naziva neokularni Sticklerov sindrom). Tipovi II i III imaju veću vjerojatnost značajnog gubitka sluha nego tip I. Tipovi IV, V i VI vrlo su rijetki i svaki je dijagnosticiran kod samo nekoliko osoba.

Sticklerov sindrom pogađa otprilike 1 od 7500 do 9000 novorođenčadi. Tip I je najčešći.

Mutacije u nekoliko gena uzrokuju različite vrste Sticklerovog sindroma. Između 80 i 90% svih slučajeva klasificirano je kao tip I i ​​uzrokovani su mutacijama gena COL2A1. Još 10-20% slučajeva klasificirano je kao tip II i rezultat je varijanti gena COL11A1. 

Svi geni povezani sa Sticklerovim sindromom daju upute za stvaranje komponenti kolagena, velikih molekula koje daju strukturu i snagu vezivnom tkivu koje gradi zglobove i druge organe. Mutacije u ovim genima poremećuju proizvodnju ili građu molekula kolagena. Neispravne molekule kolagena ili smanjene količine kolagena poremećuju razvoj vezivnog tkiva u mnogim različitim dijelovima tijela, što dovodi do različitih obilježja Sticklerovog sindroma.

Sticklerov sindrom tipa I, II i III nasljeđuje se autosomno dominantno, što znači da je jedna kopija promijenjenog gena u svakoj stanici dovoljna da izazove poremećaj. U nekim slučajevima oboljela osoba nasljeđuje mutaciju gena od jednog oboljelog roditelja. Ostali slučajevi nastaju zbog novonastalih mutacija, kod ljudi koji u obitelji nemaju povijest Sticklerovog sindroma.

Sticklerov sindrom tipa IV, V i VI nasljeđuje se autosomno recesivno. Autosomno recesivno nasljeđivanje znači da obje kopije gena u svakoj stanici moraju imati mutaciju kako bi nastao poremećaj. Svaki od roditelja osobe s autosomno recesivnim stanjem nosi po jednu kopiju promijenjenog gena, ali obično ne pokazuju znakove i simptome stanja.

Drugi nazivi:

• Nasljedna artro-oftalmo-distrofija 
• Nasljedna artro-oftalmopatija 
• Sticklerova displazija

Znakovi i simptomi ovog poremećaja uvelike variraju, u rasponu od gotovo neprimjetnih do teških. Većina oboljelih osoba ima nedovoljno razvijene kosti lica, osobito jagodične kosti, te vrlo malu čeljust i bradu (mikrognatija). U nekim slučajevima prisutan je rascjep nepca. U teškim slučajevima, nerazvijenost kostiju lica, osobito mikrognatija, može dovesti do opstrukcije gornjeg dišnog puta, uzrokujući potencijalno po život opasne respiratorne probleme.

Osobe s Treacher Collinsovim sindromom često imaju oči koje su u području vanjskog očnnog kuta nagnute prema dolje, rijetke trepavice i urez na donjim kapcima koji se naziva kolobom kapka. Neki pojedinci imaju dodatne abnormalnosti oka koje mogu dovesti do gubitka vida. Ovo stanje također karakteriziraju poremećaj razvoja ušku koje mogu biti malformirane, slabije razvijene ili potpuno nerazvijene. Gubitak sluha javlja se kod otprilike polovice svih oboljelih osoba, uzrokovan je defektima triju malih kostiju u srednjem uhu (čekić, nakovanj i stremen) koje prenose vibracije bubnjića u unutarnje uho (vidi odjeljak "O sluhu"), ili nerazvijenošću zvukovoda. Osobe s Treacher Collinsovim sindromom obično imaju normalnu inteligenciju.

Ovo stanje pogađa otprilike 1 od 50 000 ljudi.

Mutacije u genima TCOF1, POLR1C ili POLR1D mogu uzrokovati Treacher Collinsov sindrom. Varijante gena TCOF1 najčešći su uzrok poremećaja, čineći 80-90% svih slučajeva. U osoba bez identificirane mutacije u jednom od ovih gena, genetski uzrok stanja je nepoznat, što je vjerojatno samo odraz toga da još nismo identificirali sve gene čije mutacije mogu uzrokovati ovaj poremećaj.

Čini se da svi proteini za koje uputu daju geni TCOF1, POLR1C i POLR1D igraju važnu ulogu u ranom razvoju kostiju i drugih tkiva lica. Ti su proteini uključeni u proizvodnju molekule koja se naziva ribosomska RNA (rRNA). Ribosomska RNA pomaže u sastavljanju građevnih blokova proteina (aminokiselina) u nove proteine. Mutacije gena TCOF1, POLR1C ili POLR1D smanjuju proizvodnju rRNA. Istraživači nagađaju da smanjenje količine rRNA može potaknuti samouništenje (apoptozu) određenih stanica uključenih u razvoj kostiju i tkiva lica. Abnormalna smrt stanica mogla bi biti objašnjenje specifičnih poremećaja razvoja lica koji se nalaze kod Treacher Collinsovog sindroma. Međutim, nije jasno zašto su učinci smanjenja rRNA ograničeni na razvoj lica.

Kada Treacher Collinsov sindrom proizlazi iz varijanti gena TCOF1 ili POLR1D, smatra se autosomno dominantnim stanjem, što znači da je jedna kopija promijenjenog gena u svakoj stanici dovoljna da izazove poremećaj. Otprilike 60% slučajeva Treacher Collinsova sindroma posljedica je novonastalih mutacija gena i javljaju se kod ljudi bez povijesti poremećaja u obitelji. U preostalim autosomno dominantnim slučajevima, osoba s Treacher Collinsovim sindromom nasljeđuje izmijenjeni gen od oboljelog roditelja.

Kada je Treacher Collinsov sindrom uzrokovan varijantama gena POLR1C, stanje ima autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja. Autosomno recesivno nasljeđivanje znači da obje kopije gena u svakoj stanici moraju imati mutaciju kako bi došlo do pojave poremećaja. Svaki od roditelja osobe s autosomno recesivnim stanjem nosi po jednu kopiju promijenjenog gena, ali obično nemaju znakove i simptome.

Mnogi ljudi s ovim poremećajem rođeni su s rascjepom usne i/ili nepca. Oboljeli pojedinci obično imaju udubljenja (engl. lip pits) u blizini središta donje usne, koja mogu izgledati vlažna zbog prisutnosti žlijezda slinovnica i sluznice u dnu udubine. U nekim slučajevima osobama s van der Woudeovim sindromom nedostaju zubi.

Osobe s van der Woudeovim sindromom imaju povećan rizik od usporenog razvoja govora, poteškoća u učenju ili drugih blagih kognitivnih problema. Prosječni IQ osoba s van der Woudeovim sindromom ne razlikuje se značajno od onog u općoj populaciji.

Vjeruje se da se Van der Woudeov sindrom javlja kod 1 od 35 000 do 1 od 100 000 ljudi.

Varijacije (također poznate kao mutacije) u genu IRF6 uzrokuju većinu slučajeva van der Woudeovog sindroma. Gen IRF6 daje upute za stvaranje proteina koji ima važnu ulogu u ranom razvoju. Ovaj protein je faktor transkripcije, što znači da se pričvršćuje (veže) na specifične regije DNK i pomaže u kontroli aktivnosti određenih gena. Protein IRF6 aktivan je u stanicama koje stvaraju tkiva u području glave i lica. Također je uključen u razvoj drugih dijelova tijela, uključujući kožu i genitalije. U oko pet posto slučajeva van der Woudeov sindrom uzrokuju varijante gena GRHL3.

Van der Woudeov sindrom je najčešći uzrok genetski uvjetovanog rascjepa usne i nepca.

Ovo se stanje nasljeđuje autosomno dominantno, što znači da je jedna kopija promijenjenog gena u svakoj stanici dovoljna da izazove poremećaj. U većini slučajeva, oboljela osoba ima jednog roditelja s tim stanjem. Ponekad, osoba koja ima kopiju promijenjenog gena ne pokazuje nikakve znakove ili simptome poremećaja.

Drugi nazivi:

• Rascjep usne i/ili nepca s mukoznim cistama donje usne 
• Sindrom jamica usnice (engl. Lip pit syndrome)